Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante

Équipe 2 : Marc Bitoun

Renforcer les connaissances sur des aspects fondamentaux de la biologie du muscle est un défi pour comprendre les maladies affectant ce tissu et pour identifier de nouvelles cibles d’intervention thérapeutique. C’est particulièrement vrai pour les maladies neuromusculaires causées par des mutations de gènes codant des protéines pléiotropiques.

La myopathie centronucléaire (CNM) autosomique dominante causée par des mutations de la Dynamine 2 en est un exemple parfait. Aucun traitement n’est encore disponible et les mécanismes physiopathologiques ne sont encore qu’imparfaitement compris pour cette forme de myopathie congénitale caractérisée par une centralisation anormale des noyaux des fibres musculaires. L’équipe s’intéressent depuis longtemps à la CNM dominante comme le démontre nos travaux ayant abouti à identifier la cause génétique de la maladie, à une meilleure caractérisation des tableaux cliniques et histopathologiques, à une meilleure connaissance du rôle de la dynamine 2 dans le muscle, le développement d’un modèle murin, à l’identification de plusieurs mécanismes physiopathologiques et au développement d’approches de thérapies géniques.

 Dans ce contexte, plusieurs projets sont aujourd’hui poursuivis au sein de l’équipe :

• Définition du rôle de la machinerie de l’endocytose dans le muscle (S. Vassilopoulos)
• Étude des connexions entre les cytosquelettes et l’enveloppe nucléaire (B. Cadot, voir aussi https://cadotbruno.com/)
• Compréhension des mécanismes sous-jacents à la mécanobiologie dans le muscle sain et pathologique (C. Coirault)
• Étude des mécanismes physiopathologiques et thérapie de la CNM dominante (D. Trochet)
• Optimisation de l’efficacité de la transduction du muscle par des vecteurs viraux adéno-associés (S. Benkhelifa-Ziyyat)
• Caractérisation histopathologique des myopathies congénitales (N. Roméro)

Contact

Marc Bitoun : m.bitoun@institut-myologie.org
Tél. : 01 42 16 57 18

Orchestration cellulaire et moléculaire en régénération musculaire, pendant le vieillissement et en pathologies

Équipe 3 : Capucine Trollet

L’équipe 3, dirigée par Capucine Trollet et Vincent Mouly, s’intéresse aux acteurs moléculaires et cellulaires impliqués chez l’homme dans la régénération musculaire, lors du vieillissement musculaire et dans les dystrophies musculaires, particulièrement la dystrophie musculaire oculo-pharyngée (OPMD) et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Nos approches concernent plus particulièrement le métabolisme de l’ARN, la régénération musculaire, les cellules souches musculaires, et la fibrose, afin de développer des approches à visée thérapeutique.

L’équipe a développé une expertise solide sur les modèles cellulaires (y compris la plateforme d’immortalisation MyoLine que nous avons mise en place) et dans le domaine des xénotransplantation utilisant plusieurs modèles de souris immunodéficientes et plusieurs types de greffe).

Thèmes de recherche actuellement développés en parallèle et en synergie

• Mécanismes moléculaires impliqués dans l’OPMD et dans le vieillissement musculaire
• Communications inter-cellulaires lors de la régénération musculaire, du vieillissement, et de la fibrose
• Développement d’approches thérapeutiques.

Contact

Vincent Mouly : vincent.mouly@sorbonne-universite.fr
Capucine Trollet : capucine.trollet@sorbonne-universite.fr

Repeat Expansions & Myotonic Dystrophy (REDs)

Équipe 4 : Denis Furling

La thématique de l’équipe est centrée sur la Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1) également appelée
maladie de Steinert, une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte. La DM1 est
caractérisée par une faiblesse et une atrophie musculaire progressive, une myotonie, des défauts de
conduction cardiaque, une cataracte, des troubles endocriniens et gastro-intestinaux ainsi que des
atteintes neurologiques. On distingue cinq formes de cette maladie multisystémique incluant les formes
tardive, adulte, juvénile, infantile et congénitale. Actuellement, il n’y a pas de traitement pour cette
maladie génétique mais diverses approches thérapeutiques sont en développement.

La DM1 est une maladie autosomique dominante causée par une expansion instable de triplets CTGn
(n>40) localisée dans la région 3’ non codante du gène DMPK. Le caractère instable de cette expansion
de séquences CTG répétées se manifeste au niveau somatique tout au long de la vie du patient mais
également entre générations successives, et représente la base moléculaire du phénomène
d’anticipation observé dans cette maladie. La DM1 est une maladie à gain-de-fonction d’ARN toxiques.
En effet, les transcrits DMPK mutés contenant des répétitions CUG pathologiques (ARN-CUGexp) sont
retenus dans le noyau des cellules sous forme d’agrégats riboprotéiques (foci) qui vont notamment
séquestrer les protéines de liaison aux ARNs de la famille MBNL impliquées dans le processus de
maturation des ARNs. Ainsi, la perte fonctionnelle de MBNL conduit à des défauts d’épissage alternatif
dans certains ARN pré-messagers qui ont été associés à des symptômes Cependant des mécanismes
additionnels sont impliqués dans les processus physiopathologiques complexes de cette maladie qui
affecte divers types cellulaires et de nombreux tissus.

L’objectif de la nouvelle équipe REDs créée en 2019 et composée de 4 groupes est de synergiser les
efforts afin d’accélérer la recherche translationnelle pour la DM1 en proposant une recherche intégrée
allant de la compréhension des mécanismes moléculaires et physiopathologiques à l’aide de modèles
cellulaires et animaux, au développement et l’évaluation d’approches thérapeutiques innovantes ainsi
que des tests pré-cliniques afin d’accélérer le transfert vers la clinique.

Groupe Furling : denis.furling@sorbonne-universite.fr

• Compréhension des mécanismes physiopathologies associés à l’expression d’ARN-CUGexp et
  impliqués dans les altérations de l’unité motrice et de la fonction musculaire ainsi que des atteintes
  non-musculaires (cardio-vasculaire…)
• Développement et évaluation d’approches thérapeutiques innovantes pour la DM1 à l’aide de
  modèles cellulaires et murins

Groupe Gourdon : genevieve.gourdon@inserm.fr

• Mécanismes impliqués dans l’instabilité des trinucléotides répétés
• Conséquences moléculaires et physiopathologiques des expansions CTG à l’origine de l’atteinte du
  système nerveux central et impliquées dans la forme congénitale de la maladie
• Tests précliniques chez la souris DM1: phénotypes moléculaires et physiologiques du muscle et du
  cerveau

Groupe Ferry : arnaud.ferry@upmc.fr

• Impact de maladie neuromusculaire sur la fonction musculaire et la performance
• Physiologie intégrée du muscle squelettique
• Effets de l’exercice dans des modèles murins de maladies neuromusculaires
• Collaboration avec la PTF d’évaluation musculaire de l’UMS28 (S. Morosan et M. Lemaitre)

Groupe Bassez : guillaume.bassez@aphp.fr

• Caractérisation phénotypique et de l’histoire naturelle de la maladie
• Validation d’outils de mesure pour les essais cliniques
• Identification de biomarqueurs

Groupe Thérapie génique pour la DMD & physiopathologie du muscle squelettique

Équipe 5 : France Piétri-Rouxel

Les dystrophinopathies sont des pathologies causées par des anomalies du gène DMD qui code pour une protéine appelée dystrophine. Cette protéine est absente dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) alors qu’elle est présente mais qualitativement et/ou quantitativement altérée dans la Dystrophie musculaire de Becker (BMD). Il est établi que la structure moléculaire de la dystrophine tolère des délétions internes de grande taille. Ce constat a mené au développement de deux stratégies thérapeutiques principales : la thérapie génique classique avec transfert de cDNAs de mini- ou micro-dystrophine fonctionnelle dans les muscles, et le saut d’exon ciblé. La stratégie du saut d’exon utilise soit des molécules antisens (comme les oligonucléotides antisenspeptide-phosphorodiamidate morpholino (PPMO)) soit une thérapie génique par AAV-U7, le but étant de transformer une mutation “hors cadre de lecture” en mutation en  “phase du cadre de lecture” permettant la synthèse d’une dystrophine plus courte.

Optimiser l’approche thérapeutique pour traiter la Dystrophie musculaire de Duchenne
Le saut d’exon par AAV-U7 est très efficace, cependant, nous avons montré dans un modèle de souris DMD que la restauration de la dystrophine diminuait considérablement après un an chez les animaux traités. Afin de contrecarrer cette diminution, nous avons réalisé un prétraitement du muscle de souris dystrophique avec une seule dose de PPMO conduisant à une expression transitoire de la dystrophine, puis une injection d’un AAV-U7 thérapeutique. Ce traitement qui combine les deux approches renforce de manière significative l’effet à long terme du traitement par AAV-U7. Actuellement, nous évaluons ce traitement combiné par injection systémique de PPMO et du vecteur AAV-U7 dans un modèle de DMD très sévère (souris à double mutante dystrophine / utrophine (dKO)) qui souffrent de symptômes graves et progressifs : amaigrissement musculaire, atteinte des fonctions cardiaques et diaphragmes, mobilité réduite et mort prématurée, imitant la physiopathologie des patients atteints de DMD.

Caractérisation phénotypique et génomique de patients Becker porteurs de la délétion des exons 45 à 55
La BMD a une incidence de 1/30000 naissances vivantes et se caractérise par une dystrophie musculaire progressive avec ou sans cardiomyopathie. Nous présentons une population de 49 patients atteints de BMD avec un gène DMD avec délétion en phase des exons 45 à 55 (BMDdel45-55). Il est crucial d’étudier le lien génomique / phénotype dans cette cohorte car il a été décrit que 63% des patients Duchenne sont éligibles à une thérapie par saut des exons 45 à 55 transformant ainsi ces patients DMD en patients BMDdel45-55. L’objectif de cette étude est d’identifier les facteurs modificateurs impliqués dans la variabilité phénotypique chez les patients BMDdel45-55. Nous avons effectué (i) une caractérisation phénotypique de 49 patients, (ii) chez 40/49 patients, un profil de lncARN (des acteurs régulateurs émergents) et (iii) un WGS chez 19 / 49 patients.

Protéines reliant la détection de tension à l’homéostasie de la masse musculaire
Il est essentiel de décrypter les mécanismes régissant la plasticité du muscle squelettique pour comprendre les processus physiopathologiques, notamment la dystrophie musculaire et la sarcopénie liée au vieillissement. Il est connu que l’activité musculaire réverse la diminution de la masse, mais le lien entre ces processus reste inconnu. Le canal calcique musculaire CaV1.1 joue un rôle central dans le couplage excitation-contraction, et nous avons émis l’hypothèse qu’il puisse également initier la réponse adaptative aux changements de l’activité musculaire. Nous avons révélé l’existence d’une nouvelle isoforme de la sous-unité bêta de CaV1.1 (CaVβ1) qui dépend de l’état d’innervation du muscle. Cette isoforme embryonnaire (CaVβ1E) augmente dans le muscle adulte après une dénervation. Nous avons montré que CaVβ1E stimule la signalisation GDF5 en aval pour contrer la perte musculaire après dénervation. Nous avons rapporté que le muscle âgé exprime des niveaux significativement réduits de CaVβ1E et que la surexpression de CaVβ1E dans le muscle vieillissant réduit les pertes de masse en sauvegardant l’expression de GDF5. Nous avons également identifié le CaVβ1E humain et montré une corrélation négative étroite entre l’expression de hCaVβ1E et le déclin musculaire lié à l’âge, suggérant que les mécanismes sous-jacents de l’homéostasie de la masse musculaire sont conservés d’une espèce à l’autre. Nous disposons de données préliminaires indiquant une approche thérapeutique prometteuse utilisant la protéine recombinante Gdf5 pour améliorer les pertes musculaires liées à l’âge. 

Contact

France Piétri-Rouxel : france.pietri-rouxel@sorbonne-universite.fr

Groupe Biothérapies des maladies du motoneurone (SLA & SMA)

Équipe 6: Maria Grazia Biferi

L’objectif principal de notre équipe est d’identifier des stratégies efficaces pour le transfert de gène dans le système nerveux central (SNC) et ainsi développer de nouvelles thérapies pour les maladies du motoneurone. En particulier, nous travaillons sur l’amyotrophie spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), deux pathologies encore incurables.

Nos études ont ouvert de nouvelles perspectives et applications pour le traitement des maladies du SNC, en utilisant les vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAV). En effet, notre équipe a découvert le potentiel de transduction unique des vecteurs AAV de sérotype 9 (AAV9) dans le SNC suite à une administration systémique (intraveineuse et intramusculaire) (Barkats, brevet PCT/EP2008/063297, 2007; Duque et al., 2009; Benkhelifa-Ziyyat et al., 2013). Récemment, nous avons démontré que l’AAV de sérotype 10 (AAV10), administré par voie systémique, est plus efficace que l’AAV9 en terme de transfert de gène dans le SNC, ainsi que dans les organes périphériques (Tanguy et al., 2015).

Grâce à la capacité des vecteurs AAV de cibler le SNC, nous avons développé une thérapie génique efficace pour la SMA capable d’augmenter la survie et d’améliorer le phénotype d’un modèle de souris SMA sévère (Dominguez et al., 2011). Un essai clinique de phase I / II, utilisant une approche similaire, est en cours aux Etats-Unis pour les patients SMA de type 1 (NCT02122952).

Plus récemment, nous avons développé une technique innovante pour traiter la SLA liée aux mutations de la Superoxyde dismutase 1 (SOD1). En utilisant une approche de saut d’exon via les vecteurs AAV, nous avons induit une réduction importante et globale de SOD1 mutée chez le modèle de souris SOD1G93A (Biferi et al., 2017). Cette stratégie thérapeutique a été récompensée par le prix décerné par l’association Prize4Life“THE $1M AVI KREMER ALS TREATMENT PRIZE4LIFE”.

Projets

Nos projets visent à :

1. Optimiser la thérapie génique pour la SMA et la SLA.
2. Développer de nouvelles thérapies pour les maladies du motoneurone
3.  Comprendre la pathophysiologie de ces troubles complexes

Contact

Maria Grazia BIFERI mg.biferi@institut-myologie.org)

Myasthenia Gravis: étiologie, physiopathologie & approche thérapeutique

Équipe 7 : Rozen Le Panse

La myasthénie est une maladie autoimmune liée à la production d’auto-anticorps dirigés contre des composants de la jonction neuromusculaire et conduisant à une fatigabilité anormale des muscles. La majorité des patients présentent des anticorps contre le récepteur de l’acétylcholine (RACh). Cependant, une minorité de patients ont des anticorps dirigés contre d’autres molécules de la plaque motrice, notamment le récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle (MuSK) ou la protéine LRP4 (lipoprotein-related protein 4).

Le thymus est très probablement le site d’initiation de la myasthénie avec anticorps anti-RACh. En effet des anomalies histologiques du thymus sont très fréquentes : 50-60% des patients présentent une hyperplasie folliculaire thymique avec des centres germinatifs, 10 à 15% ont une tumeur du thymus, et la thymectomie est un traitement bénéfique pour de nombreux patients.

La myasthénie, comme toutes les maladies autoimmunes, est une maladie multifactorielle qui met en jeu un terrain génétique et hormonal prédisposant, des anomalies du système immunitaire, et elle est déclenchée par des facteurs encore non-identifiés. Parmi ces derniers, des facteurs environnementaux tels que les infections virales ou les perturbateurs endocriniens sont soupçonnés jouer un rôle.

L’équipe utilise de nombreuses techniques immunologiques, cellulaires et moléculaires, et notamment des approches pan-génomiques pour identifier les facteurs responsables de l’initiation de la maladie, de son développement et de sa chronicité. L’équipe développe également de nouvelles approches thérapeutiques basées sur l’immuno-modulation.

Principaux projets

Notre projet de recherche vise à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la myasthénie et à élucider les événements impliqués dans l’initiation et la chronicité de cette maladie, avec l’objectif à long terme de proposer de nouvelles thérapies. Nos objectifs spécifiques sont les suivants:

• Identifier les facteurs déclenchant à l’origine de la myasthénie. Nous explorons le rôle des facteurs génétiques et des hormones sexuelles, et analysons comment l’activation des voies de signalisation de l’immunité innée peut conduire à un remodelage du thymus. Nous déterminons également la contribution respective de l’environnement et de la génétique, notamment en explorant les données épigénétiques chez des jumeaux monozygotes discordants pour la myasthénie.
• Analyser les mécanismes physiopathologiques dans le thymus et dans le muscle. Dans le thymus, nous étudions comment les cytokines de la famille de l’IL-17 et les cellules T folliculaires affectent les processus d’immuno-régulation. Dans le muscle, nous étudions les effets des anticorps pathogènes sur le fonctionnement du muscle, ainsi que la capacité des cellules satellites à régénérer le muscle après l’attaque auto-immune.
• Apporter une preuve de concept de nouvelles approches immuno-thérapeutiques. Pour surmonter les dérèglements du système immunitaire observés chez les patients, nous testons le potentiel thérapeutique des cellules souches mésenchymateuses, ainsi que des molécules qui interfèrent avec les voies inflammatoires de IL-17. Pour ce faire, nous avons développé un nouveau modèle expérimental pré-clinique basé sur une souris immunodéficiente greffée avec des biopsies de thymus de patients. Ce modèle récapitule très bien les observations cliniques des patients, notamment les symptômes cliniques et la production d’anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine.

Rechercher des biomarqueurs dans le sérum des patients. Ces molécules sont très importantes car elles permettraient de suivre l’évolution de la maladie et la réponse des patients aux divers traitements. Pour cela, en collaboration avec les cliniciens, nous étudions les micro-ARN circulants et diverses cytokines.

Contact

Rozen Le Panse : rozen.lepanse@sorbonne-universite.fr

Myopathies inflammatoires & thérapies innovantes ciblées

Équipe 8 : Olivier Benveniste

L’équipe 8 dirigée par Olivier Benveniste est fortement impliquée dans les études de médecine translationnelle ciblées sur l’immunologie du muscle (des myopathies inflammatoires primaires (myosites) aux réactions immunitaires provoquées par les enzymothérapies de substitution ciblant les maladies lysosomiales du muscle).

Projets Myosites

Les myopathies auto-immunes sont des maladies du muscle acquises rares et hétérogènes, pour lesquelles les manifestations musculaires et extra-musculaires sont variables et mènent à l’identification de sous-groupes de patients en fonction des phénotypes cliniques et histopathologiques du muscle. La physiopathologie de ces maladies invalidantes demeure encore inconnue. La plupart des  myopathies auto-immunes sont à ce jour associées à des auto-anticorps spécifiques des myosites (MSA), nouvellement décrits. Alors que chaque MAS est associé à un phénotype clinique relativement homogène, on ne connait ni la spécificité de la pathologie musculaire associée à un MSA donné, ni la spécificité de la réaction immunitaire musculaire associée à un MSA donné.

Notre but est de revisiter la classification, la physiopathologie puis le traitement des différentes myopathies inflammatoires basées sur leurs MSA. Pour cela, nous avons mis en place un formulaire de recherche clinique électronique (e-CRF) pour les myosites que nous avons lancé dans 9 centres en France dont le nôtre. Nous avons commencé la caractérisation et le phénotypage des patients (998 patients sont répertoriés dans la base de données en Avril 2015 et pour 230 d’entre eux nous avons déjà terminé l’intégration des données cliniques et biologiques, en particulier les paramètres de sérologie, imagerie et pathologie). En parallèle, nous avons créé une banque d’échantillon au sein de la “Myosites ADN-ARNthèque Serothèque Cellulothèque” (étude MASC) (reference Codecoh: DC-2011-1445). Grâce à ces outils, nous caractérisons finement la réaction inflammatoires chez les patients, les effets de ces MSA sur des cultures primaires de myoblastes/tubes, ou in vivo chez la souris.

Projets Maladies Lysosomales et réactions immunitaires provoquées par les enzymothérapies de substitution (ES)

La maladie de Pompe (MP) est une myopathie métabolique héréditaire due au déficit d’une enzyme lysosomale, l’acide α-glucosidase (GAA). Si l’enzymothérapie de substitution (ES) a amélioré l’issue de la maladie, les réactions immunitaires dirigées contre la GAA recombinante injectée sont courantes, et peuvent même, dans certains cas, nuire à l’efficacité de la thérapie. Alors qu’il est clair que le développement d’anticorps anti-GAA est associé à un pronostic défavorable pour des patients atteint de la forme infantile de la MP, dans la forme plus modérée et tardive de la maladie, la maladie de Pompe à déclenchement tardif (LOPD), l’immunité contre GAA au cours de l’ES est peu étudiée du point de vue immunologique et clinique.
Nous cherchons donc à caractériser les réponses spécifiques des cellules T à la GAA recombinante chez les sujets LOPD avec des titres d’anticorps contre la protéine élevés vs faibles et de comparer les résultats à ceux de patients atteints de LOPD non traités et de donneurs sains.

Une approche similaire est déclinée au cours de la maladie de Fabry, autre maladie lysosomale bénéficiant d’une ES.

Contact

Olivier Benveniste : olivier.benveniste@aphp.fr

Voies de signalisation & muscles striés

Équipe 9 : Antoine Muchir

Les muscles striés comptent pour à peu près 40% du poids total du corps, contiennent 50 à 75% des protéines totales du corps et contribuent signifi-cativement à de multiples fonctions corporelles. Il existe deux types de muscles striés : les muscles squelet-tiques et le muscle cardiaque. Ils partagent une architecture commune caractérisée par un arrangement très particulier et bien décrit des cellules musculaires et des tissus conjonctifs associés.

L’équipe SPaSM est composée des groupes de recherche d’Antoine Muchir qui réunissent une expertise complémentaire en biologie cellulaire fondamentale et en recherche translationnelle, qui concerne à la fois le muscle squelettique et le muscle cardiaque.

L’activité de l’équipe se focalisera sur la dissection des mécanismes menant au dysfonctionnement du muscle au travers d’une approche multi-échelle intégrée.

Notre but est d’identifier des cibles spécifiques pour un développement thérapeutique qui constituera la base de futurs essais cliniques destinés à traiter les dystrophies musculaires et les cardiomyopathies, et de développer la médecine personnalisée.

Notre recherche tournera autour de trois objectifs :

• Utilisant des technologies « single-cell », nous décortiquerons la composition  de chaque type cellulaire (séquençage ARN, cytométrie de masse) du muscle strié au cours du développement, de la régénération, du vieillissement et de la maladie.
• Nous étudierons la dynamique du cytosquelette intracellulaire comme paramètre des voies de signalisation extracellulaires et nous déchiffrerons les signaux qui régulent la fusion des myoblastes squelettiques et la contractilité des myocytes cardiaques.
• Nous avons trouvé une expression anormale du gène cible Wnt/Erk  à la fois dans une cardiopathie et dans les dystrophies musculaires. Nous chercherons à comprendre les conséquences fonctionnelles de ces mauvaises régulations dans les cellules musculaires

 Projets

Même si la plupart des myopathies ne peuvent être guéries, leurs symptômes peuvent être soulagés. Le développement des avancées thérapeutiques destinées à atténuer les symptômes et à améliorer la vie des patients est une priorité dans notre société. Connaître les mécanismes moléculaires qui contrôlent le réservoir de cellules souches musculaires ou l’homéostasie des cardiomyocytes différenciés aidera à identifier les molécules capables de moduler la différenciation des cellules musculaires in vivo, pour aller vers la médecine régénérative. Nous étudions des modèles animaux de dystrophie musculaire et de cardiomyopathie et nous développons des thérapies pharmacologiques nouvelles basées sur nos découvertes.

Notre recherche s’articule autour de 3 axes :

• Organisation tissulaire des muscles striés en santé et pathologie
• Voies de signalisation régulant les liens entre structure et fonction dans les muscles striés

Contrôle de l’expression des gènes des muscles striés par les voies de signalisation

Contact

Antoine Muchir : antoine.muchir@sorbonne-universite.fr

Connectivité neuromusculaire en santé & pathologies

Équipe 10 : Bertrand Fontaine et Laure Strochlic

Notre laboratoire s’intéresse aux mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent l’assemblage et la maintenance de la synapse neuromusculaire en condition physiologique et pathologique.

La jonction neuromusculaire (JNM) est la zone de contact qui s’établit entre les motoneurones et les fibres musculaires qu’ils innervent. Cette synapse est responsable de l’initiation et du contrôle du mouvement. Par conséquent, une grande partie de notre comportement et de notre bien-être repose sur le fonctionnement approprié de cette structure spécialisée. Un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire survient dans un large éventail de maladies rares humaines, notamment les canalopathies, la myasthénie congénitale ou acquise et la sclérose latérale amyotrophique. La plupart de ces pathologies sont incurables et mettent la vie en danger, avec des conséquences économiques et sociales dévastatrices en termes de perte de qualité de vie et de fardeau de l’invalidité. Les patients présentent des phénotypes cliniques complexes principalement caractérisés par une faiblesse musculaire et une perte de mobilité.

Nous utilisons un large éventail d’essais fonctionnels comprenant l’imagerie morphologique quantitative, l’analyse comportementale et l’électrophysiologie à l’aide de modèles murins et / ou de spécimens dérivés de l’homme, afin d’explorer la complexité des mécanismes de communication intercellulaire contrôlant la connectivité neuromusculaire. Notre objectif principal est d’améliorer les connaissances physiopathologiques pouvant être utilisées non seulement pour le diagnostic moléculaire et le conseil génétique des familles touchées par les pathologies que nous étudions, mais également pour la conception de nouvelles cibles présentant un intérêt thérapeutique.

Pour atteindre cet objectif, notre équipe s’appuie sur une organisation qui favorise les interactions étroites entre les neurologues du Centre de référence Paris Est des pathologies neuromusculaire et les chercheurs / assistants de recherche, ainsi que sur un vaste réseau de collaborations nationales / internationales pour partager connaissances et compétences.

Nous avons défini trois objectifs principaux de recherche :

1. Caractériser les déterminants moléculaires sous-jacents à l’assemblage et à la maintenance de la JNM (PI: Laure Strochlic / Julien Messéant)
   Nous avons récemment identifié une nouvelle voie de communication à la JNM et développé des outils innovants utilisant la génétique de la souris pour disséquer ses caractéristiques moléculaires.
2. Comprendre comment la perturbation de la communication nerf / muscle conduit à des maladies neuromusculaires telles que la myasthénie et la sclérose latérale amyotrophique (PI: Stéphanie Godard-Gaché / Gaelle Bruneteau)
   Grâce à notre expertise clinique et nos réseaux nationaux, nous analysons les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux maladies étudiées chez les patients.
3. Moduler la communication trans-synaptique pour rétablir une connectivité synaptique appropriée dans un contexte pathologique comme base d’interventions thérapeutiques (PI: Bertrand Fontaine / Laure Strochlic)
   Nous développons des stratégies pharmacologiques ou génétiques innovantes qui favorisent la communication trans-synaptique à la JNM afin d’atténuer les symptômes de la maladie dans le but de prévenir ou de compenser la progression de la perte de fonction motrice dans les maladies neuromusculaires.

Mots clés: Jonction neuromusculaire, Troubles neuromusculaires, modèles murins de modélisation de la maladie, spécimens dérivés de l’homme, imagerie quantitative, stratégies thérapeutiques.

Contact

Bertrand Fontaine : bertrand.fontaine@aphp.fr
Laurence Strochlic : laure.strochlic@inserm.fr